노인성 황반변성의 발병 기작 규명과 새로운 치료제 개발 연구

Autophagy and KRT8/keratin 8 protect degeneration of retinal pigment epithelium under oxidative stress.(2016) ​ Autophagy 
 

​노화가 진행됨에 따라 세포의 항상성이 망가지게 되어 나타나는 여러 질병의 분자기전을 규명하고 치료제를 개발하는 것을 목적으로 연구 진행중이다.

노화가 진행됨에 따라 망막 중심부인 황반에 변성이 일어나면서 시야 중심부가 흐려지고 왜곡되는 황반변성은 50대 이상 중장년 및 노년층에서 실명을 일으키는 주된 질병 중 하나이다. 상이 맺히는 망막 중심부인 황반의 기능이 손상되어 시야의 중심부터 점점 시력이 저하되면서 점차 실명에 이르게 되는데, 세포 대사 찌꺼기를 주로 포함하는 드루젠(drusen)이 망막층과 그 아래 존재하는 기저막 사이에 축적되어 나타난다.

'Self+Eating’의 합성어인 Autophagy는 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 대사작용으로, ​세포가 영양소 고갈, 산화 스트레스 등의 극한 상황에서 불필요한 단백질 혹은 손상된 세포 소기관 등을 스스로 분해하여 재사용하는 과정을 일컫는다. 이전 연구에서 황반변성 환자와 정상인 방수의 단백질 비교분석을 통해 케라틴8 단백질을 새로운 황반변성 질병 마커로 선정하였고, 케라틴8이 세포 내 자가포식작용을 향상시켜 망막색소상피세포를 보호함을 규명하였다. 

[그림 1] 산화 스트레스 조건에서 망막색소상피세포 내 자가포식작용과 케라틴8의 보호역할 규명

손상된 단백질과 세포 소기관 및 세포내 찌꺼기 독성 응집체들을 포집하여 분해하는 과정인 자가포식작용은 산화 스트레스 조건에서 망막색소상피세포를 세포 사멸로부터 보호함. 전자 현미경으로 관찰한 결과 산화 스트레스 하에서 케라틴8이 과발현된 세포에서는 자가용해소체가 주를 이루고, 케라틴8이 저발현된 세포에서는 자가포식소체가 주를 이룸. 이를 통해 케라틴8이 자가용해소체의 형성을 도와 자가포식작용이 원활히 이루어지도록 하여 세포를 보호함을 규명함.

[그림 2] 케라틴8 인산화 및 재배열 억제로 망막색소상피세포의 변성 완화 확인 

산화 스트레스에 의해 MAPK1이 활성화되면 케라틴8의 인산화와 핵 주변으로의 재배열이 일어나 망막색소상피세포 변성이 유도됨. MAPK1의 활성을 억제하면 케라틴8의 인산화 및 재배열과 함께 망막색소상피세포의 변성 역시 억제되고, 이를 황반변성 생쥐 모델의 망막조직을 통해 관찰함.

이 연구결과는 황반변성에 유용한 치료제 개발의 단서가 될 것으로 기대되며, 케라틴8의 인산화라는 약물작용점을 타겟으로 하여 망막색소상피세포의 변성을 막을 수 있는 약물 스크리닝 및 기존의 약물(항암제)을 활용한 신약 재창출을 목표로 한 후속연구로 진행 중에 있다.